코로나 백신 부작용 - 아스트라제네카 혈전증 사례

보고서 개요

본 보고서는 The new england journal of medicine에서 2021년 4월 9일에 공개한 아스트라제네카 코로나 19 백신 접종 후 혈전증 및 혈소판 감소증이 발병된 5명의 환자 연구 사례에 대한 논문입니다. 본문에 언급된 표나 그림은 아래 첨부 보고서 원문에서 확인하실 수 있습니다.

보고서 - nejmoa2104882-1.pdf

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우리는 2019 년 코로나 바이러스 질환에 대한 ChAdOx1 nCoV-19 아데노 바이러스 벡터 백신 (아스트라제네카 코로나19 백신) 1 차 접종 후 7 ~ 10 일에 정맥 혈전증 및 혈소판 감소증을 보인 5 명의 환자를 대상으로 한 결과를 보고합니다. 환자는 32 ~ 54 세의 의료 종사자였습니다. 모든 환자는 혈소판 인자 4- 폴리 음이온 복합체에 대한 높은 수준의 항체를 가졌습니다.

그러나 그들은 이전에 헤파린(혈액응고 저지작용 촉진물질)에 노출된 적이 없었습니다. 5 건의 사례는 예방 접종을 받은 130,000 명 이상의 인구에서 발생했기 때문에 우리는 백신에 의한 면역 혈전성 혈소판 감소증이라고 부르는 자발성 헤파린 유발 혈소판 감소증의 희귀한 백신 관련 변종을 나타냅니다.

European Medicines Agency는 5 가지 백신을 승인했습니다.
코로나 바이러스 질병 2019 (Covid-19)에 대해 전 세계적으로 6 억 회 이상의 백신이 투여되었습니다. 노르웨이에서는 기관 환경에 거주하는 노인과 Covid-19 환자와 밀접하게 접촉하는 의료 전문가에게 BNT162 b2 mRNA Covid-19 백신 (Pfizer–BioNTech)을 우선적으로 접종했습니다. 또한 65 세 미만의 의료인에게 아스트라제네카 nCoV-19 백신 (AstraZeneca)을 투여하고 있습니다.
Covid-19 환자와 밀접한 접촉이 없는 연령. 백신 투여가 중단된 2021 년 3 월 20 일 현재 노르웨이의 총 132,686 명이 아스트라제네카 nCoV-19 백신의 첫 번째 접종을 받았으며 두 번째 접종을 받은 사람은 없습니다.
아스트라제네카 nCoV-19로 첫 번째 예방 접종을 받은 후 10 일 이내에 32 ~ 54 세의 5 명의 의료 종사자가 비정상 부위에 혈전증과 심한 혈소판 감소증을 나타 냈습니다. 환자 중 4 명은 대 뇌출혈이 있었습니다. 여기서 우리는 오슬로 대학 병원에 입원 한 5 명의 환자들 사이에서 발견된 심각한 혈전증과 혈소판 감소증이 이 백신 유발 증후군을 설명합니다.

 

사례별 보고서

사례 1

환자 1은 아스트라제네카 nCoV-19 예방 접종 1 주 후 두통이 발생한 37 세 여성이었습니다. 다음날 응급실에 도착했을 때 그녀는 열이 나고 지속적인 두통이 있었습니다. 그녀는 심각한 혈소판 감소증이 있는 것으로 밝혀졌습니다 (표 1). 머리의 컴퓨터 단층 촬영 (CT)은 왼쪽 가로 및 S 자형 부비동에서 혈전증을 보였습니다. 혈소판 수가 적기 때문에 감소된 용량의 달테 파린 (하루 2500 IU)을 투여했습니다. 다음날 상태가 악화되었고 새로운 CT 스캔에서 후와에 대규모 소뇌 출혈과 부종이 나타났습니다. 그녀는 혈소판 수혈과 감압성 두개골 절제술로 치료를 받았습니다. 수술 중 거대하고 통제할 수 없는 부종이 발생했습니다. 환자는 수술 후 2 일만에 사망했습니다.

사례 2

환자 2는 아스트라제네카 nCoV-19 예방 접종 1 주일 후 두통을 앓았던 42 세 여성이었습니다. 그녀의 상태는 급격히 악화되어 3 일 후 응급실에 의식이 없는 상태로 내원했습니다. 혈소판 수는 입방밀리미터 당 14,000 수준이었습니다. ADAMTS13 활동이 정상인 것으로 확인되었습니다. CT 정맥 조영술은 가로 및 S 상동의 폐색과 좌반구의 출혈성 경색을 동반한 정맥 혈전증이 확인되었습니다. 편개두술을 수행하고 매일 2500 IU의 용량으로 dalteparin 치료를 시작했습니다. 다음 날 여러 번의 혈소판 수혈이 진행되었습니다. 8 일째에 메틸 프레드니솔론 (1 일 체중 1kg 당 1mg) 및 정맥 내 면역 글로불린 (1 일 1kg 당 1g)을 투여했습니다. 그 후 혈소판 수가 증가했습니다 (그림 1). 그러나 환자는 중환자실에서 2 주 만에 15 일째 두개 내압 상승과 중증 뇌출혈 경색으로 사망했습니다.

사례 3

32 세 남성인 환자 3은 아스트라제네카 nCoV-19 예방 접종 7 일 후 요통으로 응급실에 내원했습니다. 그는 천식을 제외하고는 기저 절환이 없었습니다.
출혈의 임상적 징후와 신경학적 결손이 분명하지 않았습니다. 혈액 검사에서 심각한 분리된 혈소판 감소증이 나타났습니다 (표 1). 흉복부 CT 스캔에서 좌측 간내 문맥과 좌측 간정맥의 폐색과 함께 문맥의 여러 가지의 혈전증이 나타났습니다. 또한 비장 정맥, 아 접자 정맥, 헤 미아 접자 정맥에서 혈전증이 관찰되었습니다.
척추의 조영 증강 자기 공명 영상 (MRI)은 여러 흉추 및 기저 정맥에서 저 강도 영역을 보여 주어 정맥 배액이 손상되었음을 나타냅니다. 그는 정맥 내 면역 글로불린 (2 일 동안 1kg 당 1g)과 프레드니솔론 (1 일 1mg 당 1mg)으로 치료를 받았습니다. 달테 파린은 5000 IU (첫날 1 회, 2 일 2 회)로 투여 한 후 혈소판 수치가 정상으로 돌아왔고 1 일 1kg 당 200IU로 증가했습니다(그림 1). 복부 CT 스캔은 혈전증의 부분적인 해결을 나타냈습니다. 그는 12 일에 와파린과 프레드니솔론 복용을 천천히 줄여 복용함으로써 건강하게 퇴원했습니다.

사례 4

아스트라제네카 nCoV-19 예방 접종을받은 이전에 건강한 39 세 여성 환자 4는 예방 접종 8 일 후 복통과 두통으로 응급실에 내원했습니다. 가벼운 혈소판 감소증이 확인되었습니다. 복부 초음파 검사는 정상이었기에 바로 퇴원했습니다. 이틀 후 두통이 심해져 다시 응급실을 찾았습니다. 정맥 조영술을 이용한 대뇌 CT는 심부 및 표재성 대뇌 정맥에서 대규모 혈전증을 보였으며 우뇌 출혈성 경색을 보였습니다. 혈소판 수는 입방 밀리미터 당 70,000이었습니다. 그녀는 열이 있었고 감염의 징후도 없고 신경학적 결함도 없었습니다.
달테 파린 (1 일 1kg 당 200IU), 프레드니솔론 (1 일 1mg 당 1mg) 및 정맥 내 면역 글로불린 (2 일 동안 1 일 1g 당 1g) 치료를 시작했습니다. 혈소판 수는 2 일 이내에 정상화되었습니다 (그림 1). 후속 CT 정맥 조영술은 영향을 받은 대뇌 정맥동이 정상화되었음이 확인되었습니다. 10 일 후 퇴원했을 때 증상이 사라졌습니다.
그녀의 항 응고 치료는 달테 파린에서 와파린으로 변경되었고 프레드니솔론 치료는 천천히 용량을 줄여갔습니다.

사례 5

호르몬 대체 요법을 받고 있던 고혈압 병력이있는 54 세 여성 5번 환자가 수면에서 깨어났을 때 있었던 뇌졸중 증상 (몸 왼쪽 편마비 포함)으로 응급실에 내원했습니다. 아스트라제네카 nCoV-19 예방 접종 1 주 후 혈소판 수는 입방 밀리미터 당 19,000이었고 머리의 CT는 우측 전두 출혈을 보였습니다. 그녀는 병원으로 이송되기 전에 혈소판 수혈을 받았으며, 메틸 프레드니솔론 (1 일 1mg / kg)과 정맥 면역 글로불린 (2 일 동안 1 일 1g / kg) 치료가 시작되었습니다. 정맥 조영술을 사용한 CT 스캔에서 전체적인 부종과 혈종의 성장을 동반한 대규모 대뇌 정맥 혈전증이 나타났습니다. 5000 IU의 분획화되지 않은 헤파린을 투여한 후 혈전 절제술을 통한 혈관 내 개입에 의해 입원 4 시간 후 정맥이 다시 정상화되었습니다. 시술 중 오른쪽 동공이 완전히 확장된 것이 관찰되었고, 즉시 감압 편개두술이 시행되었습니다. 이틀 후, 제어할 수 있는 두개내압 증가로 인해 치료가 중단되었습니다.

윤리적 고려 사항

모든 환자로부터 출판에 대한 서면 동의를 얻었습니다. 환자가 동의를 제공 할 수 없는 경우 환자의 친척이 서면 동의를 제공했습니다. 저자는 이 보고서에 있는 데이터의 정확성과 완전성을 보증합니다.

면역 분석 및 기능 및 혈청 검사

환자 혈청에서 폴리 (비닐 설포 네이트) (헤파린 유사체)와 복합체를 이루는 혈소판 인자 4 (PF4)에 대한 항체를 제조업체의 지침 (1:50로 희석), 고농도 헤파린을 사용한 확인 억제 테스트 포함. ELISA에서 혈청의 연속 희석도 수행되었습니다. 환자 혈청은 또한 Multiplate 분석기(Dynabyte Medical)에서 헤파린 유도 다중 전극 응집계를 사용하여 기능 테스트에서 평가되었습니다. 여기에서 혈소판 응집에 대한 혈청의 능력은 식염수 완충액의 존재와 고농도 (밀리리터당 96IU) 및 저농도 (밀리 리터당 0.96IU)의 비 분획 헤파린 존재 하에서 측정되었습니다.
중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2)의 스파이크 및 뉴 클레오 캡시드 단백질에 대한 혈청 항체는 Roche Elecsys 플랫폼 및 전장 재조합 단백질에 대한 IgG 항체에 대한 사내 비드 기반 분석으로 측정되었습니다.

결과

D-dimer(체내에서 혈전이 용해될 때 발생하는 단백질)의 수준은 모든 환자에서 입원 당시 상승했습니다. 국제 정규화 비율 (INR)과 활성화된 부분 트롬 보 플라 스틴 시간은 정상 범위 내에 있었습니다.
피브리노겐 수치는 환자 2에서 정상보다 낮았고 환자 4와 5에서 정상보다 약간 낮았습니다(표 1). C- 반응성 단백질 수준은 환자 1, 3, 5에서 적당히 증가했습니다. 단백질 C와 S 및 항 트롬빈을 사용한 혈전 성애 선별 검사는 음성이었습니다. 항 인지질 항체는 43 IgG 인지질 (GPL) 단위의 항 카디오 리핀 IgG 항체 수준이 약간 증가한 환자 3에서만 검출되었습니다. 보체 단백질 (C1q, C4, C3) 및 활성화 산물 (sC5b-9)의 수준은 모든 환자에서 정상 범위 내에 있었습니다. 어떤 환자도 용혈 징후가 없었으며 ADAMTS13 활성은 평가된 한 환자에서 정상이었습니다.

혈소판 면역 학적 검사 5 명의 환자 모두 PF4- 폴리 음이온 복합체에 대한 IgG 항체 수치가 높았습니다. 이는 ELISA로 측정 한 2.9에서 3.8 범위의 매우 높은 광학 밀도 값으로 나타납니다. 반응성은 모든 샘플에서 헤파린에 의해 효과적으로 억제되었습니다(그림 2). 전형적인 헤파린 유발 혈소판 감소증 환자의 혈청의 기능적 활성을 우리 환자의 혈청의 기능적 활성과 비교했습니다. 헤파린 유발 혈소판 감소증 환자의 혈소판은 낮은 수준의 헤파린이 아닌 한 활성화되지 않았습니다.
혈소판 응집은 높은 헤파린 수치에 의해 효율적으로 감소되었습니다 (그림 3).
환자 1, 3, 4, 5의 혈청 내 혈소판은 헤파린을 첨가하지 않았을 때 분명히 활성화되었습니다. 환자 2에 대한 혈소판 응집 곡선은 시그 모이 드 곡선이 아니었고 결론을 내리지 못한 것으로 간주되었습니다. 혈소판 응집은 환자 3과 4에서 고용량 헤파린에 의해 효율적으로 억제되었지만 환자 1과 5에서는 덜 효율적으로 억제되었습니다.

Covid-19 혈청 학적 검사 5 명의 환자 모두 SARS-CoV-2 뉴 클레오 캡시드 단백질에 대한 항체에 대해 음성이었습니다. 따라서 이전에 SARS-CoV-2에 감염되었을 가능성은 거의 없습니다.
스파이크 단백질에 대한 항체의 수준은 분석에 따라 다양했지만, 5 명의 환자 모두에서 최소 한 번의 분석에서 안티 스파이크 결합이 검출되었습니다. 변이는 스파이크 방지 백신 반응이 초기 단계에 있다는 사실을 반영할 가능성이 가장 높습니다.

Covid-19 예방 접종 후 7 ~ 10 일에 발생한 비정상 부위의 중증 정맥 혈전 색전증과 동반 혈소판 감소증 다섯 가지 사례를 제시합니다. 환자 4 명은 뇌출혈을 동반 한 중증의 뇌 정맥 혈전증을 보였고 3 명은 치명적이었습니다. 혈전성 혈소판 감소성 자반병과 면역성 혈소판 감소성 자반증은 각각 용혈이 없고 혈소판 수혈에 대한 좋은 반응으로 인해 의심되지 않았습니다. 5 명의 환자 모두에서 공통분모는 PF4- 폴리 음이온 복합체에 대한 높은 수준의 항체였습니다. 따라서 우리는 이러한 사례가 백신 유발성 면역 혈전성 혈소판 감소증 (VITT)이라고 부르는 자발적인 헤파린 유발 혈소판 감소증의 백신 관련 변종을 나타냅니다.
모든 환자는 PF4- 폴리 음이온 복합체에 대한 항체 수치가 놀랍도록 높았습니다. 광학 밀도 값이 연구간에 직접 비교할 수는 없지만 헌혈자의 5 ~ 7 %가 검출 가능한 PF4- 헤파린 항체를 가지고 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 그러나 일반적인 헌혈자는 광학 밀도를 생성하는 수준을 거의 갖지 않습니다.
1.6.7보다 높음 또한 전형적인 헤파린 유발 혈소판 감소증 환자에서 2보다 높은 광학 밀도 값은 드물게 나타납니다.
거의 모든 건강한 성인은 PF4- 헤파린 복합체에 특이적인 B 세포 저장소를 가지고 있습니다. 이러한 B 세포에 의한 "헤파린 유발 혈소판 감소증 유사"항체의 생성은 면역 조절 메커니즘에 의해 억제됩니다.
전형적인 헤파린 유발 혈소판 감소증 환자의 혈소판 응집과 달리, 우리 환자의 혈소판 응집은 헤파린의 생리적 수준에 덜 의존적이었고 고용량 헤파린의 억제에 덜 민감했습니다. 환자 1, 2, 3, 4는 혈액 샘플을 채취하기 전에 저분자량 헤파린을 투여받았기 때문에 PF4 및 저 분자량 헤파린에 결합된 항체를 포함하는 순환 복합체의 존재를 배제할 수 없습니다. 이러한 복합체는 일반적으로 고농도의 비 분획 헤파린 (밀리 리터당 96IU)의 존재에서 파괴되지만 모든 경우에서 관찰되지는 않았습니다.
더욱이, 환자 5는 헤파린을 받지 않았습니다. 종합적으로, 이러한 결과는 이들 환자의 혈청이자가 면역 헤파린 유발 혈소판 감소증 환자의 혈청에 기술된 것과 유사한 항체 특이성이 혼합된 면역 복합체를 포함하고 있음을 시사합니다.
8 환자의 혈청에 PF4 단독 결합 항체가 포함되어 있는지는 아직 확인되지 않았습니다.

우리의 연구 결과는이 5 명의 환자에서 병태 생리 학적 근거가 공유되었음을 나타내며, ChAdOx1 nCoV-19 예방 접종 후 일부 사람들에게 자가 면역 헤파린 유발 혈소판 감소증과 유사한 증후군이 발생할 수 있다는 인식을 높여야 합니다. 혈전증과 면역 체계 사이의 연관성을 제공함으로써 이러한 결과는 예방 접종이 증후군을 유발할 수 있다는 견해를 강화시킵니다. 이 경우, 생명을 위협하는 혈전증과 혈소판 감소증에 대해 저 분자량 헤파린으로 항 응고 치료를 시작한 후 특징적인 항체가 처음 확인되었습니다 (그림 1). 항체 결과를 가지고 임상의는 일반적으로 헤파린과 관련된 이 증후군 동안 어떤 항응고제를 투여할지 결정하는 딜레마에 직면했습니다. 그러나 정맥 내 면역 글로불린과 프레드니솔론을 병용 투여한 후 혈소판 수가 증가하고 있었고 혈전증이 증가하고 있다는 임상 증거는 없었습니다. 더욱이, 헤파린 또는 저 분자량 헤파린에 대한 항응고 대안의 투여가 지속적인 뇌내 출혈의 악화로 이어질 수 있다는 상당한 우려가 있었습니다. Fondaparinux(정맥혈전색전증의 발생 예방과 치료에 사용하는 치료제)는 저 분자량 헤파린보다 반감기가 길며, 인자 Xa 억제제에 대한 잘 문서화된 역전 전략을 사용할 수 없습니다. 저 분자량 헤파린 치료를 계속했음에도 불구하고 모든 환자에서 혈소판 수가 계속 증가하고 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다 (그림 1). 이 발견은 자발적인 헤파린 유발 혈소판 감소증에 대해 매우 효과적인 것으로 입증된 정맥 내 면역 글로불린 조기 치료의 효능을 반영할 수 있습니다.

이 보고서에 설명된 것과 같이 중증 환자를 치료하는 것은 항상 어려운 일입니다. 우리 발견의 가장 중요한 의미는 의사가 예방 접종 후 예상치 못한 증상이 있는 환자에서 확증 기능 검사를 포함하여 PF4- 다중 음이온 항체에 대한 ELISA 검사를 요청하기 위해 낮은 임계값을 가져야 한다는 것입니다.
드물지만 VITT는 건강한 젊은 성인에게 치명적인 영향을 미치는 새로운 현상이며 철저한 위험-혜택 분석이 필요합니다.
우리 연구의 결과에 따르면 VITT는 ChAdOx1 nCoV-19 백신의 안전성이 조사된 이전 연구에서 발견된 것보다 더 빈번할 수 있습니다.

저자가 제공한 공개 양식은 NEJM.org에서 이 기사의 전체 텍스트와 함께 사용할 수 있습니다.
저자가 제공한 데이터 공유 진술은 NEJM.org에서 이 기사의 전체 텍스트와 함께 사용할 수 있습니다.
사례 연구에 지대한 공헌을 한 북부 노르웨이 대학 병원의 혈소판 면역학을 위한 노르웨이 국립 병원의 Siw Leiknes Ernstsen 박사에게 감사드립니다.

ChAdOx1란?

ChAdOx1은 옥스포드 대학의 Jenner Institute에서 개발 한 아데노 바이러스 벡터 (아스트라제네카)백신입니다. 벡터는 복제를 피하기 위해 변형된 침팬지 아데노 바이러스입니다. 아데노 바이러스는 코딩된 재조합 항원에 대한 세포 면역을 유도하고 강화하는 효과적인 벡터입니다.

VITT란?

Vaccineinduceret immun trombotisk trombocytopeni의 약어로 백신으로 야기된 면역성 혈전생성 혈소판 감소증을 칭합니다.